Эфавиренз (табл. п. плен. о. 600 мг № 30) Атолл ООО Озон ООО г. Жигулевск Россия в аптеках города Екатеринбурга

Эфавиренз

Входит в перечень:

ЖНВЛП

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка 100 мг содержит:

 

Действующее вещество: эфавиренз - 100,00 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 41,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 27,40 мг, кроскармеллоза натрия - 15,60 мг, повидон-К25 - 6,40 мг, натрия лаурилсульфат - 2,00 мг, магния стеарат - 2,00 мг.

 

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 2,50 мг, макрогол-4000 - 1,25 мг, титана диоксид - 1,05 мг, краситель железа оксид желтый - 0,20 мг.

 

1 таблетка 200 мг содержит:

 

Действующее вещество: эфавиренз - 200,00 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 83,20 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 54,80 мг, кроскармеллоза натрия - 31,20 мг, повидон-К25 - 12,80 мг, натрия лаурилсульфат - 4,00 мг, магния стеарат - 4,00 мг.

 

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 5,00 мг, макрогол-4000 - 2,50 мг, титана диоксид - 2,10 мг, краситель железа оксид желтый - 0,40 мг.

 

1 таблетка 300 мг содержит:

 

Действующее вещество: эфавиренз - 300,00 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 124,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 82,20 мг, кроскармеллоза натрия - 46,80 мг, повидон-К25 - 19,20 мг, натрия лаурилсульфат - 6,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг.

 

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 7,50 мг, макрогол-4000 - 3,75 мг, титана диоксид - 3,15 мг, краситель железа оксид желтый - 0,60 кг.

 

1 таблетка 400 мг содержит:

 

Действующее вещество: эфавиренз - 400,00 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 166,40 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 109,60 мг, кроскармеллоза натрия - 62,40 мг, повидон-К25 - 25,60 мг, натрия лаурилсульфат - 8,00 мг, магния стеарат - 8,00 мг.

 

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 10,00 мг, макрогол-4000 - 5,00 мг, титана диоксид - 4,20 мг, краситель железа оксид желтый - 0,80 мг.

 

1 таблетка 600 мг содержит:

 

Действующее вещество: эфавиренз - 600,00 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 249,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 164,40 мг, кроскармеллоза натрия - 93,60 мг, повидон-К25 - 38,40 мг, натрия лаурилсульфат - 12,00 мг, магния стеарат - 12,00 мг.

 

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 15,00 мг, макрогол-4000 - 7,50 мг, титана диоксид - 6,30 мг, краситель железа оксид желтый - 1,20 мг.

 

Дозировка 100 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, с риской.

 

Дозировки 200 мг и 300 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета.

 

Дозировка 400 мг: Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, с риской.

 

Дозировка 600 мг: Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, с риской.

 

На поперечном разрезе таблеток всех дозировок: ядро от почти белого до белого с розоватым или желтоватым оттенком цвета.

Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ:  

J05AG03   Эфавиренз

 

Механизм действия: Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной' транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ) и существенно не ингибирует ВИЧ-2 ОТ и ДНК-полимеразы (а, ß, у и õ) клеток человека.

см. инструкцию

Всасывание:

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

- Гиперчувствительность к эфавирензу и к любому другому компоненту препарата;

 

- тяжелая степень печеночной недостаточности (функциональный класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»);

 

- дети младше 3 лет и с массой тела менее 13 кг;

 

- одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 

- одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

 

- одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или гликопротеин Р (P-gp), что приводит к потере вирусологической активности (терапевтического эффекта) гразопревира/элбасвира;

 

- назначение препарата пациентам:

 

при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QТс на электрокардиограмме или других клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QТс;

с клиническими проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой брадикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;

с тяжелыми нарушениями электролитного батанса, например, гипокалиемией или гипомагниемией;

- одновременный прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QТс (препараты с аритмогенным эффектом):

 

антиаритмические препараты классов IА и III;

нейролептики, антидепрессанты;

некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты классов «производные имидазола и триазола»;

некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

цизаприд;

флекаинид;

некоторые противомалярийные препараты;

метадон;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;

 

- пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);

 

- пациенты, имеющие судороги (в том числе и в анамнезе);

 

- пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные средства с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в крови);

 

- одновременное применение с дарунавиром, артеметером/лумефантрином;

 

- не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с велпатасвиром/софосбувиром или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром;

 

- одновременное применение эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром.

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

 

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

 

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном натощак. Прием препарата во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза в крови и привести к повышению частоты нежелательных реакций.

 

Терапию препаратом Эфавиренз должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

 

Препарат Эфавиренз должен назначаться в комбинаций с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

 

Взрослые

 

Препарат Эфавиренз назначается в комбинации с НИОТ с/или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

 

Коррекция доз

 

Если препарат Эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза препарата Эфавиренз должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Если препарат Эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Эфавиренз до 800 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Дети от 3 лет

 

Препарат Эфавиренз назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. таб. 1). Препарат Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.

 

Таблица 1

Дозы для детей при назначении препарата Эфавиренз 1 раз в сутки

см. инструкцию

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел «Особые указания»).

 

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

В целом эфавиренз хорошо переносится в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).

 

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Эфавиренз одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

 

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.

 

Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции. в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователя) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.

 

Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии. Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

 

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия*; нечасто - гиперхолестеринемия*.

 

Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз', суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред", невроз", смерть вследствие суицида"*.

 

Нарушения со стороны нервной системы: часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия', расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2%)*; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор'.

 

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах', вертиго.

 

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - «приливы» крови к коже лица'.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)* и гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ)*; нечасто - острый гепатит; редко - печеночная недостаточность "*.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (11,6%)*; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема; синдром Стивенса-Джонсона*; редко - фотоаллергический дерматит'.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

 

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

 

* - более подробное описание см. ниже.

 

' - данные нежелательные реакции были зарегистрированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

 

" - эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационном периоде наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением эфавиренза. В соответствие с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n =3969)).

 

Описание отдельных нежелательных явлений

 

Кожная сыпь. В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связанна с приемом эфавиренза, при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса - Джонсона составила примерно 0,1%.

 

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероиды.

 

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

 

Симптомы со стороны психики. У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов; суицидальные намерения 0,6% и 0,3%; суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%; агрессивное поведение 0,4% и 0,3%; параноидальные реакции 0,4% и 0,3%; маниакальные реакции 0,1% и 0%, соответственно.

 

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

 

Симптомы со стороны нервной системы. У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

 

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

 

Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

 

Печеночная недостаточность. В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

 

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особые указания»).

 

Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных желез.

 

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

 

Остеонекроз. Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел «Особые указания»).

 

Лабораторные показатели

 

«Печеночные» ферменты: повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших зфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1 % пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

 

Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

 

Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХСЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.

 

Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.

 

Дети и подростки

 

Тип и частота нежелательных явлений у детей, в целом, сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

 

Другие особые группы пациентов

 

Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С

 

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел Особые указания»).

Симптомы

 

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

 

Лечение

 

В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый. при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»). Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

 

Противопоказанная комбинированная терапия

 

Эфавиренз противопоказано принимать одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидозоламом, тризоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

 

Препараты, вызывающие удлинение интервала QTc

 

Противопоказан одновременный прием эфавиренза и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QTc и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты классов IA и III; нейролептики, антидепрессанты; некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола; некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные препараты; метадон.

 

Гразопревир/элбасвир

 

Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан потому, что может привести к потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира.

 

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащее зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. раздел «Противопоказания»).

 

Другие взаимодействия

 

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой «↑», уменьшение значения - стрелкой «↓», если показатель остается без изменений - стрелкой «↔»; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч» или «к 12ч». При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

 

Таблица 1. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

 

Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ- инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации c эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. раздел «Фармакодинамика»).

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг.

По 10, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

Или по 10, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из материала комбинированного на основе фольги (трехслойный материал, включающий алюминиевую фольгу, пленку из ориентированного полиамида, поливинилхлоридную пленку) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

Или по 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 90 или 100 таблеток в банку из полиэтилентерефталата или банку полипропиленовую, укупоренную крышкой из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крышкой полипропиленовой с системой «нажать- повернуть», или крышкой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.

 

1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок или одну банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

 

При температуре не выше 25 °С.

 

Хранить в недоступном для детей месте.

 

3 года.

 

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту